周峰综述  张莉审校^*

新疆医科大学第一附属医院肿瘤中心  乌鲁木齐830054

 摘要   恶性肿瘤具有异质性，这种异质性要求对恶性肿瘤患者必须提供个性化治疗。基于肿瘤标志物的病理类型、细胞表答产物、基因组学、分子分型、分子诊断是个性治疗的前提，高效且毒副作用小的分子靶向药物治疗是个性化治疗的关键，组学技术则为大量发现肿瘤标志物和新的靶向药物提供了有效的方法和手段。本文将就肿瘤个性化治疗的现状、主要手段进展进行扼要综述。

关键词：  恶性肿瘤  个性化治疗

医学发展到今天，癌症的发病率一直呈上升趋势，据世界卫生组织报告预测，到2025年，年均癌症新发病例约为200万人^[1]，^.肿瘤成为严重威胁人类生命健康的疾病之一，目前已开展手术、化疗、放疗、生物治疗、中医药治疗等多种治疗方法，然而疗效仍不能令人满意.因此对于肿瘤的治疗急需一种能最大限度防治肿瘤、改善生活质量，最大限度的降低毒副作用的个体化的治疗方案，但是由于肿瘤是在体内外各种因素的作用下由一系列基因连续突变导致细胞生长失去控制所致，影响肿瘤药物治疗疗效有多方面因素,主要与肿瘤本身的生物学特性和肿瘤患者个体生物学特性有关^[2]，加之每个肿瘤患者，即使是同一种肿瘤，其致病因素和体内突变的基因都是不一样的，每一个患者的肿瘤都有自己独特的生物特征，和自身不同生活环境等因素同样导致了肿瘤的异质性。

疾病的个性化治疗概念提出已过半个世纪^[3]，现存的不同分期的肿瘤患者采用不同的治疗方法，这里面已经有了一些个性化治疗的含义。比如I期的非小细胞肺癌(NSCLC)患者5年生存率为70%^[4] 也就是说仍有30%的患者仅靠这些宏观的标准不能将其准确归类，即个性化不够细微。肿瘤的异质性集中体现在视力所不及的微观分子层面，要获得理想的治疗效果，必须有适合每个个体的治疗,本文拟从现行个性化治疗手段、现状作一简要概述。

1 抗肿瘤药物与个体化治疗

当今医学对靶向治疗机制和靶点的研究已广泛的开展，其中EGFR(表皮生长

因子受体)在许多上皮细胞肿瘤中过度表达，导致受体的过度激活，从而导致其

^*通讯作者 (Corresponding author), e-mail:zhangli9514@126.com

下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存，与肿瘤的发生、发展密切相关。EGFR靶向药物在肿瘤治疗中己取得了巨大的成功，如:EGFR酪氨酸激酶抑制剂，吉非替尼、埃罗替尼(Erlotinib), 抗EGFR的单抗，西妥昔单抗(Erbitux);抗HER-2的单抗，赫赛汀( Herceptin)等。己经有人在活体外和动物试验中证实，小分子表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，吉非替尼可有效抑制食管癌细胞的生长^[5]，初步说明对食管癌的靶向EGFR治疗的可行性。相关研究表明：食管癌组织中存在EGFR, Raf-1和Akt的过表达^[6]， EGFR, Raf-1和Akt的表达与食管癌的淋巴结转移有关，可能在食管癌的发生发展中起着重要作用食管癌中存在EGFR, Raf-1和Akt的过表达，三者存在正相关^[7-12]，分子靶向治疗是进入21世纪肿瘤治疗最具希望的个体化治疗策略，靶向治疗的最大特点是安全性和耐受性极好，个体化强，毒副反应轻微，临床应用具有非常大的优势的分子靶向药物吉非替尼为首个EGFR酪氨酸激酶抑制剂，该药临床应用有显著个性化特点:仅对非小细胞肺腺癌的亚洲人群患者疗效满意,种族不同,治疗效果明显不同,对欧美患者疗效不佳,且有效患者以女性为多，不吸烟者疗效好^[13]；研究发现凡是有效病例其易瑞莎治疗的靶点表皮生长因子受体( EG酪氨酸激酶外显子18 - 21 位点基因多发生了突变^[14]作用于表皮生长因子受体的药物，相关学者进一步的深入研究发现作用于VEGF和VEGFR的药Bevacizumab(商品名:Avastin)即重组人抗-血管内皮生长因子单克隆抗体。它可与VEGFR结合，阻断肿瘤血管为细胞信号传导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞^[15]。另外其它一些小分子VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂如PTK787、SU11248、AG113736和ZD2171均已开始了临床Ⅰ期研究，其它抗肿瘤新生血管形成的药物包括:反应停、TNP-470和ZD6126等也在进行治疗各种肿瘤的临床验证。这些临床应用研究结果给人们重要启示:采用同样的药物治疗同样的肿瘤,其最终的疗效却相差很大,这种疗效的差别与不同的种族和性别、不同的肿瘤病理类型、肿瘤基因的改变密切相关,肿瘤药物治疗疗效取决于肿瘤生物学和肿瘤病人自身的特性;要使肿瘤药物治疗既要有效,又要毒副作用轻,做到肿瘤个体化药物治疗,必须从肿瘤生物学和肿瘤患者两方面进行研究。肿瘤个体化药物治疗其重要性和必要性是不言而喻的;肿瘤化疗是肿瘤综合治疗重要组成部分,也是治愈某些肿瘤的惟一方法,但由于化疗药物本身具有细胞毒性,抗肿瘤作用特异性不强,且肿瘤存在对化疗不敏感性,致使某些肿瘤病人在接受化疗后不但肿瘤没有得到有效控制,反而因许多不良反应,影响病人生活质量。肿瘤分子靶向药物治疗虽毒副作用较轻,但价格昂贵,如果不加选择的广泛使用,势必造成医疗资源的浪费和患者严重的经济负担;因而，肿瘤科医生都希望肿瘤病人实施个体化药物治疗。然而,要实现肿瘤个体化药物治疗,首先必须有可操作性的客观检测指标,根据这些指标的检测结果指导肿瘤个体治疗药物和方案的选择,量体裁衣。探讨肿瘤个体化药物治疗的客观检测指标一直备受重视,其研究主要围绕两方面进行,一是肿瘤的生物学特性,二是肿瘤患者生物学特性。到目前为止,这两方面的研究已取得了不少成果,为今后如何开展肿瘤个体化药物治疗奠定了基础,提供了研究方向。

2 肿瘤病理类型与个体化治疗

    病理诊断是当前肿瘤诊断的主要手段，而且到目前为止还没有一种方法能比眼睛训练有素的临床医师观察组织切片和细胞涂片做出的诊断更为准确^[16]，根据病理类型结果指导不同肿瘤个体选择化疗药物治疗研究工作开展已久,但结果令人失望;不过从中获得了一些经验,对临床实现个体化药物治疗有帮助。在肺癌化疗中,以顺(卡) 铂为基础的联合方案是目前大家所共识,但不同的病理类型所采用的化疗方案有所不同,非小细胞肺癌以联合吉西他滨、泰素和长春瑞滨疗效更好,而小细胞肺癌以联合依托泊苷、阿霉素和长春新碱疗效更佳。在肾癌,无论是透明细胞还是颗粒细胞均对化疗不敏感,以细胞因子干扰素、白介素- II 为主的生物治疗可能对治疗有帮助。在胃癌,化疗对晚期病人有姑息治疗作用,虽然有不少化疗方案供选择,但唯一为大家接受的是5-FU 为基础药物联合方案。但是 ,5-Fu的临床应用和多项研究结果表明 ,以 5-Fu 为基础的化疗策略在不同个体之间存在较大的个体差异 ,其主要原因在于5-Fu药物代谢基因在不同个体之间存在遗传多态性的差异 ,并且 ,这种差异导致 5-Fu药物代谢酶活性发生改变 ,从而导致不同个体之间存在药物敏感性和不良反应的差异。研究结果表明 ,与 5-Fu 药物代谢相关的多个基因的遗传多态性均与其疗效和不良反应在不同个体之间存在差异有着显著的相关性 ,其中 ,最常见的酶包括二氢尿嘧啶脱氢酶基因(DPYD)、嘧啶核苷合成酶基因(TS)和亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)^[17],在淋巴瘤,目前依据免疫学特性主要分两大类:B 细胞型和T 细胞型,B 细胞淋巴瘤细胞膜上存在CD20 抗原,而在正常B淋巴细胞和T 淋巴瘤细胞膜上少有这种抗原,因而这种抗原成为针对CD20 单克隆抗体美罗华治疗靶点 ^[18]，以上研究结果表明肿瘤病理类型作为选择化疗药物和方案的指标有一定参考价值,但对病理类型相同的不同个体有一定的指导性。现在传统的肿瘤临床治疗手段正在逐渐被更为准确的以分子辅助诊断为依据、分子信息指导下的更为安全有效的个性化治疗所取代^[19]。

3 肿瘤细胞基因表达产物及基因组学的个体化治疗

肿瘤基因表达产物常常是选择药物治疗的重要指标。根据肿瘤基因表达决定药物治疗最早应用于乳腺癌内分泌治疗选择,经过多年临床研究已证明: 如果乳腺癌组织雌激素受( ER)和/或孕激素受体(PR) 表达阳性,采用雌激素受体拮抗剂三苯氧胺治疗,其有效率可达到50%左右,而表达阴性者,其治疗有效率不到10 % ,因而ER、PR 的表达已成为乳腺癌选择内分泌治疗前提条件。Herceptin是针对肿瘤基因HER-2/neu 高表达产物表皮生长因子-2(EGFR-2) 的单克隆抗体,该抗体通过与肿瘤细胞膜上的EGFR-2 结合,影响细胞信号转导,导致肿瘤细胞生长受抑;在应用于乳腺癌治疗研究中发现EGFR-2表达越强,疗效越好,EGFR-2 表达的检测已成为乳腺癌病人选择Herceptin 治疗的必须条^[20]。同样,目前治疗转移性大肠癌新的分子靶向药物西妥昔单抗(C225),其应用的选择是EGFR有表达的病人,只要有EGFR 表达,不论表达强弱,均可选择C225 治^[21]。与肿瘤病理类型选择个体化药物治疗相比,肿瘤细胞基因表达产物作为选择药物治疗指标特异性更强,更有指导意义,但仍存在病人基因表达产物相同,治疗方案和药物相同,疗效不同的情况。

4 肿瘤分子靶向治疗靶点生物学特性与个体化治疗

    大多数恶性肿瘤诊断时已属中晚期，手术和放化疗均无法达到令人满意的缓解率，这就需要特异性强而不良反应轻 ,患者可耐受的有效治疗方法。近年来 ,分子靶向药物治疗的使这一希望日趋成为可能。分子靶向治疗种类繁多 ,大致可以分为下述几类：抗体介导的靶向治疗、酪氨酸激酶抑制剂、信号传导通路抑制剂、针对细胞周期的靶向治疗、针对凋亡途径的靶向治疗和抑制血管生成的靶向治疗，其中如前文所提herceptin是一种人源化的 HER-2单克隆抗体 Delord等^[22]在模拟人类卵巢癌微转移过程的小鼠模型上使用该药,发现其能通过抑制细胞丝裂源活化激酶信号传导通路和AKT的磷酸化 ,显示出抗肿瘤的作用Makhija等报道了对 160例铂耐药性复发卵巢癌患者应用Herceptin联合 Gemcitabine与单药 Gemcitabine治疗的随机对照研究结果 ,但发现在肿瘤表达 HER-2与 HER-3的比率高的患者中 ,用 Herceptin者有显著的生存优势。EGFR抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂中较早应用于临床的，在 GOG的一项Ⅱ期临床研究中结果提示 ,在未筛查 EGFR突变情况的患者中使用 Gefitinib可能意义不大 ,而对有 EGFR突变的患者 Gefitinib可能会有一定的疗效^[23]口服多靶点激酶抑制剂Sorafenib是 RAS信号传导通路中重要的成员，在单药治疗晚期肾透明细胞癌的多中心大样本随机对照临床研究中发现其能延长晚期肾透明细胞癌患者的无进展生存时间^[24]。但其完全的机制和临床应用的效果还有待进一步研究。靶向药物Flavopiridol是针对细胞周期的能通过抑制 CDK、降解 cyclin D1并下调其转录、抑制血管生成和诱导凋亡发挥抗肿瘤作用。也可能通过抑制 DNA亚致死性损伤的修复和使细胞周期重分布 ,增强卵巢癌细胞系 OCA2I对放射治疗的敏感性。

　  血管生成抑制剂的单克隆抗体最著名要数avastin，该药是目前应用最为广泛的分子靶向药物之一，Wright和Chura等相关研究^{[ 25-26]}回顾分析了该药物在 62例复发性卵巢癌患者中联合细胞毒性药物和单药作用的缓解率，结果显示联合用药缓解率明显提高 ，同时并未表现显著的毒性反应。同类的分子靶向药物还有近来发现的Thalidomide，其具有广泛地抑制 TNF2α、bFGF、 VEGF和L-6的作用 ,从而具有抗肿瘤血管生成的活性。

胃肠间质瘤( GIST) 是胃肠道最常见的间质肿瘤,对化放疗均不敏感,预后不良。有研究表明在c-kit 基因突变的患者中,以外显子11 突变的患者对格列卫的反应最好,在缺乏c-kit 基因突变的患者中,格列卫治疗多无效^[27]。这一研究结果与易瑞莎治疗非小细胞肺癌非常相似,均提示分子靶向药物治疗靶点的生物学特性(主要是基因突变) 与疗效之间密切相关,实现个体化药物治疗。又比如郜恒骏,盛海辉等对消化道肿瘤常用药物5-FU进行了相关研究表明二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)是5-FU代谢的限速酶 ,在其分解代谢中起关键作用，DPYD 功能缺陷一方面可以提高活性 5-FU代谢产物的浓度 ,但同时也会产生严重的毒性不良反应。而胸苷酸合成酶( TS)表达水平影响5-FU 的疗效,TS高表达的消化道癌患者比低表达者生存期短^[28]，与TS转录调控和mRNA 稳定性相关的多态位点影响了 5-FU 的敏感性^[29]以上相关研究均提示分子靶向药物治疗靶点的生物学特性(主要是基因突变) 与疗效之间密切相关,为实现个体化药物治疗提供了一定的理论参考依据。

5 抗肿瘤药物靶点酶基因多态性与个体化治疗

在众多的抗肿瘤药物中,有不少作用靶点为机体代谢酶和损伤修复酶,而这些酶均有相应的基因所表达。由于个体之间基因存在多态性,这种多态性会影响酶的功能,最终直接影响到抗肿瘤疗效; 如果能够明确某些基因的多态性与抗肿瘤药物治疗疗效的相关性,可通过对这些基因多态性的检测结果指导和选择治疗药物和方案。目前临床已经有这方面的研究报道;胸苷酸合成酶( TS)是5- FU 作用的靶酶,TS编码基因的多态性是预测5-FU 治疗反应性的重要指标,在一项5-FU 治疗转移性结直肠癌研究中,TS增强子区域(TSER)带有3个重复序列的纯合子(TSER33/TSER33)患者生存期为12月,杂合子(TSER32/TSER33)为14个月,纯合子(TSER32/TSER*TSER32/TSER33)为14个月,纯合子(TSER32/TSER32)为16个月;TSER33/TSER33 的存在使5-FU 治疗无效的危险性升高1.33倍^[30],又比如Kang 等分析 60 例卵巢癌患者 ERCC1-118多态性与铂类耐药的相关性,多元统计分析发现 携C/T+T/T 两基因型的卵巢癌患者铂类耐药的发生率低于 C/C 型 ，Steffensen 等的最新研究也得出 ERCC1-118 基因多态性与卵巢癌患者对卡铂化疗疗效相关，疗效从高到低依次排序为T/T>C/T>C/C =0.045 即基因多态性可能影响着同一种化疗药物化疗疗效明显不同^[31]。

其他研究研究同时发现:在非小细胞肺癌患者中ERCC1第118 密码子也存在多态性,其中的ERCC1118C/C 基因型患者经过含DDP化疗后, 其生存期明显好于其他两型患者,提示ERCC1118C/C 可以预测以顺铂为基础的化疗疗效^[32]。因而,进一步筛查抗肿药物靶点酶基因多态性位点,对实现个体化药物治疗至关重要, 是今后研究肿瘤个体生物学特性的重要领域,总之,肿瘤个体化药物治疗研究已取得一些进展,已有一些成熟的检测指标供临床选择和使用,使肿瘤个体化药物治疗在临床工作中具备了可操作性, 但可选择的检测指标不多,许多问题有待完善和解决,相信随着研究进一步深入,将有更多的指导肿瘤个体化治疗的检测指标推出,从而使肿瘤个体化药物治疗真正从理论研究阶段走向临床常规工作。

就遗传因素而言不同个体对于药物治疗反应的殊异可由多种因素造成并产生不同的后果，药物靶体的基因变异会改变药物与靶蛋白间的相互作用，靶蛋白合成的有关基因变异可以改变药物的效应，药物运输蛋白的基因变异会影响药物的吸收分布和排出药物代谢酶的基因变异会改变药物的代谢修复酶的基因变异则可改变药物的安全性谷肤甘肤合成酶或某些辅基合成酶的基因变异会改变药物的代谢途径和安全性就环境因素而言药物代谢主要酶系细胞色素的表达诱导,可以使药物的疗效降低的抑制剂则可能引起药物与药物的相互不良作用另外年龄疾病和炎症等生理病理因素的差异均可改变药物的吸收分布和排泄。

另外酶系的多态性同样影响着各种药物治疗个体敏感性和对个体的毒性作用细胞色素P450(CYP)系统为人体内代谢药物的主要酶系CYP450的第1到第3家族是参与药物代谢的活性酶，而且绝大部分基因具有多态性.其中CYP3A亚家族的成员催化多种药物的氧化及过氧化过程，同时在人的肝脏和小肠内含量也是最为丰富的，分别占总CYP的30%和70%^[33]，有许多化疗药CYP3A的作用底物，如足叶乙贰、威猛(Vm-26)、环磷酞胺、异环磷酞胺、长春碱类、紫杉醇等^[34]. CYP酶的多态性对各种药物的个体敏感性和毒性作用影响很大，但CYP3A表达存在相当大的个体差异，在某些人群中可相差30倍以上^[35] 导致了不同个体差异，对CYP3A底物的生物利用率和清除率的极大差别.CYP3A表达的差别对于治疗用药尤为重要，因为这种差别可造成临床治疗疗效个体化差异较大。

7  中医的个体化治疗

中医讲究“辨证论治”,这个理论与西医靶向治疗相似。只是西医辨的是基因突变、受体和关键的酶，而中医辨的是寒热虚实，可以说这个理论在中医诊疗系统的理论产生和发展过程中产生过巨大影响.从某种角度而言，中医诊疗系统之所以存在，其主要价值就在于辨证论治，因此中医学强调辨证论治.中医认识和治疗疾病，既辨证又辨病.同一种病，由于致病因素、气候地域、机体反应性的不同，常常表现为不同的证.所以必须在辨病的基础士结今辨证，才能有效地施治.例如消化道癌症这类疾病中，临床可见到脾胃虚寒型、淤毒内阻型,热伤阴型、痰湿凝结型、气血双亏型等，治疗用方大相径庭. 近年研究显示,有些中医药能调控转录因子NF-KB的表达 ,阻断癌细胞的增殖 亦可降低放疗食管癌组织中细胞CD44v6分子的表达,从而起到抑制食管癌浸润和转移的作用。因此，从中医角度辨证论治既不同于头痛医头、脚痛医脚的对症疗法，又不同于不分阶段和主次，一方一药对一病的治疗方法，由于先天禀赋与后天因素的不同 ,人群中的个体反应性不同 ,其体质有强弱、 阴阳、 寒热等的区别 ,或表现为不同的病理性体质 ,病证的属性有别 ,治法方药也应当有所不同。根据胃肠癌中医辨证分型 ,体质强壮或偏阳热之体质 ,表现为实证、 热证 ,其体耐受攻伐; 体质孱弱或偏阴寒之体质者 ,表现为虚证、 寒证或虚中夹实 ,其体不耐攻伐。

尽管“个体化医疗”问题在一千多年前就引起了中医的重视，无论在医疗理论和方法方面，还是在医药经验积累方面都在解决“个体化医疗”这个问题上形成了独特的优势，并使中医理论形成了一套行之有效的应对体系，即辨证论治体系.中医分析和诊治疾病时，重视人体各脏腑的功能，认为人体外在的表现(症状、体征、舌象和脉象)是脏腑功能改变的反映，这种从个体和整体结合的角度研究正是中医辨证论治中的重要内容.综合多层次信息，因此用系统的、个体化的观念去研究中医证候多层次的现象及其本质，同时与现代的分子诊断相结，中医的个体化治疗一辨证论治也是肿瘤患者治疗肿瘤的一个不可缺少的途径。

8.个性化治疗的未来与展望

肿瘤生物学的个体化差异决定了肿瘤靶向治疗的个体化.只有从每个肿瘤患者的个体入手，分析其个体特性，才是肿瘤治疗有效途径.肿瘤细胞信号传导异常具有个性化特征，个体化治疗疗效优于传统的单一治疗模式.实际上目前现有的主要治疗手段手术切除、放射治疗和化学药物治疗这3种治疗肿瘤的方法中，最能体现针对细胞重要表型进行个体化干预的治疗手段是药物靶向治疗.达到这个完全的个性化目标还有很长的路，个性化治疗也将最终在临床中的到实现,肿瘤的治疗也必将有一个崭新的未来。

参考文献

[1]卫生部中国癌症预防与控制规划纲要

[2] Harold Varmu，The New Era in Cancer Researh [J] .Scienee，2006,312:1162。

[3] williams R J.biochemieal indibiduality一the Basis for the Genetotrophic phie Coneept [M]. New York: John :Wiley&Sons，Inc，2005，195

[4] Cullen JP，Gl yn C，Murtagh E，etal.Auditing a new Lung cancer serviee[J].Ir Med J，2004，97(9)：281

[5] Gutacker C，Klock G, Diel P，et al .Nerve growth factor and epidermal growth factor stimulate clusterin gene expresion in PC12 cells. BiochemJ，1999 ,339(3) :759 -766.

[6] 王朝阳 谢宗涛 EGFR,Raf-1,Akt在食管鳞癌中的表达及其临床意义

[7] Cantley LC. The Phosphoinositide 3-Kinase pathway[J].Science,2002 296(5573):1655-7.

[8] Franke TF, Hornik CP, Segev L et al. PI3K/Akt and apoptosis:size matters[J] .Oncogene, 2003, 22 (56):8983一8998

[9] Sen P, Mukherjee S, Ray D, Raha S. Involvement of the Akt/PKB signaling pathway with disease processes[J] .Mol Cell Biochem，2006,253 (1-2):241-6

[10] Fruman DA, Meyers RE, Cantley LC. Phosphoinositide kinases[J].AnnuRev B iochem, 2006, 67:481一507.

[11] 刘伦华，楼丽广.丝/苏氨酸蛋白激酶Akt及其靶向药物研究进展.中国药理学通报.2006,  22 (1 ):1-4

[12] Morrion D K. The Raf-1 kinase as a transducer of mitogenic signal.Cancer Cells，1990，2 (12):377一382

[13] TAMURA K,FU KUOKA M. Gefitinib in non - small cell lung cancer[J].Expert Opin harmacother ,2005 ,6 (6) :985 - 993

[14] 韩宝惠 肺癌分子靶向治疗个体化治疗 中国处方药2006，1N 46 43-4

[15] L YNCH T J ,BELL D W,SORDELLA R ,et al. Activating mutations in the epidermal growth factorreceptor underlying responsiveness of non - small - cell lung cancer to gefitinib[J] . N Engl J Med , 2004 ,350(21) :2 129 - 2 139.

[16] 吴冠青 孙燕 恶性的肿瘤个性化治疗 痛症进展杂志，2008，11，vol:6, 562-564

[17] 府伟灵 ,黄庆 肿瘤个体化治疗 重庆医学 2008年2月第37卷第3 期 225-226

[18] Anderson JE，Hansen LL，Mooren FC，et al.Methods and biomarkes for the diagnosis and prognosis of cancer and other diseases:Towards伴personalized medieine[J].Drug Resist Update,2006,9(4-5):198

[19] Addition of herceptin to first line chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer increases anticancer activity : a randomized , multinational controlled phase III trial . Proc Am Soc Clin Oncol , 2005 , 17 : 98a.

[20] WONG S F. Cetuximab : an epidermal growth factor receptor monoclonal antibody for the treatment of colorectal cancer [J] . Clin Ther ,2005 ,27 (6) :684 - 694. 

[21]HEINRICH M C ,CORL ESS C L ,BLANKE C , et al. KIT mutational analysis predicts clinical response to STI571 in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors ( GISTs)  [Abstract ]  [J] . Proc ASCO ,2005 , 21 : 6.

[22] Delord JP, Allal C, Canal M, et al . Selective inhibition ofHER2 inhibitsAKT signal transduction and p r olongs disease2 free survival in a micr ometastasis model of ovarian carcinoma [J].Ann Oncol, 2005, 16: 18892 18971

[23] Schilder RJ, SillMW, Chen X, et al . Phase II study of ge-fitinib in patientswith relapsed or persistent ovarian or p ri maryperit oneal carcinoma and evaluati on of ep idermal growth fact orrecep tormutati ons and immunohist ochemical exp ressi on: a Gynecologic -Oncology Gr oup study[ J ]. Clin Cancer Res, 2005,11: 55392 55481

[24] Trump DL, Escudier B, Eisen T, et al . TARGET study group,depart ment of medicine, institut gustave roussy, villejuif,france[J]. Ur ol Oncol, 2007, 25: 4432 4451

[25] Chura JC, van Iseghem K, Downs LS, et al . Bevacizumab plus cyclophosphamide in heavily pretreated patients with recurrent ovarian cancer[J]. Gynecol Oncol, 2007, 103: 4012 407.

[26] Hirte H, Vergote I B, Jeffrey JR, et al . A phase Ⅲ randomized trial of BAY 122 9566 ( tanomastat) as maintenance therapy in patientswith advanced ovarian cancer res ponsive to p ri mary surgery and paclitaxel/p latinum containing chemotherapy: a Na2tional Cancer I nstitute of Canada Clinical Trials Group study[J]. Gynecol Oncol, 2006, 102: 3002 3081

[27]PULLARKAT S T , STOEHLMACHER J , GHADERI V , et al.Thymidylate synthase gene polymorphism determines response and toxicity of 5-FU chemotherapy[J].Pharmacogenomics J ,2007 , (1) :65- 70.

[28]RYU JS ,HONG YC ,HANHS ,et al. Association between polymorphisms of ERCC1 and XPD and survival in non-small-cell lung cancer patients treated with cisplatin combination chemotherapy[J ] . Lung Cancer , 2007,44 (3) :311 - 316. 

[29]Kohane IS,Mandl KD,Taylor PL,et al Reeslablis-hing the researcher-patient compac [j].Science，2007，316:836

[30]Compston J E , Judd D, Crawley EO, et al . Osteoporosis in patient swith inflammatory bowel disease. Gut , 2005 ,28 :4102415.

[31] Kang S, Ju W, Kim JW,et al. Association between excision repair cross-complementation group 1 polymorphism and clinical outcome of platinum -based chemotherapy in patients with epithelial ovarian cancer. Exp Mol Med 2006 38(3):320

[32]Schuetz EG, Beck WT, Schuetz JD. Modulators and substrates of P-glycoprotein and cytochrome P4503A coordinately up-regulate these proteins in human colon carcinoma cells. Mol Pharmacol 2006:49:311-318

[33]Felix CA, Walker AH, Lange BJ, Williams TM, Winick NJ, Cheung NK, Lovett BD, Nowell PC, Blair IA, Rebbeck TR.Association of CYP3A4 genotype with treatment-related leukemia. Proc Natl Acad Sci USA  2002:95:13176-13181

[34]Wrighton SA,Brian WR,Sari MA,et al.Studies on the ex-pression and metabolic capabilities of human liver cy-tochrome P450ⅢA5(HLp3)[J].Mol Pharmacol,2005, 38(2):207-213

[35]Zhao jx Li xf effects of  Fuzheng Yiliu Granule on expression of CD44vv and nm23-H1 in   esophageal carcinoma treated with radiotherapy Zhong Xi Yi Yie Hexue Bao 2004;2; 262-264

[36]孔颖泽 江秋英 辨证论治思想与肿瘤个体化治疗理论渊源探讨[J].时珍国医国药 2009，20（3）：752-753