张春梅¹ 邓李蓉² 陈 涛 

（¹湖北省宜昌市中心医院妇产科，²湖北省宜昌市三峡大学医学院，

湖北宜昌，443002）

摘要：肾上腺髓质素是一种肽类物质，主要来源于血管内皮细胞(VEC)和血管平滑肌细胞 (VSMC)，以VEC为主。可以和 CGRP 受体和ADM特异性受体结合发挥生物学效应，ADM受体活化后通过多种信号转导通路实现其功能，其在体内分布广泛，功能多样。近年来研究发现，其在妇产科领域越来越受到重视，本文就ADM 在妇产科领域方面的研究进展作一综述。 

关键词：肾上腺髓质素；ADM；妇科；综述

前言

肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）是1993年日本学者Kitaura 等^[1]从人的嗜铬细胞瘤中分离得到的血管活性多肽，最初的研究多集中在其扩血管、降血压的作用上，随着研究的逐步深入，发现 ADM 参与机体许多生理病理机能的调节，在妇产科领域研究中也发现ADM及其受体ADM-R在正常妇女垂体后叶、卵巢、子宫中均有表达，ADM 对子宫内膜的生长、子宫平滑肌的收缩、卵巢颗粒细胞分化、卵子的成熟和释放等具有重要的调节作用，参与月经周期、妊娠等重要的生理过程，与妇科肿瘤、病理妊娠、子宫内膜异位症、不孕症等关系密切。本文就ADM 在妇产科领域方面的研究进展作一综述。 

1 ADM

1．1 ADM的结构与系统分布

ADM广泛分布于人和啮齿类动物的多种组织部位。研究表明ADM在正常肾上腺髓质、肺、心、血管内皮细胞（VEC）、血管平滑肌细胞（VSMC）、肾、脑、脾、胰、胃肠道、甲状腺、血液等组织中均有不同程度的表达，其中肾上腺髓质、心房、肺、肾、血管内皮等组织中含量较高^[2]。人ADM由52个氨基酸组成，分子内二硫键分别连接第16位和第21位上两氨酸，形成一个二硫键组成的环状结构。ADM的氨基酸序列与降钙素基因相关肽（CGRP ）和胰淀粉样肽（amylin）具有轻度同源性，它们可能同属一个肽类家族^[3]。

1．2 ADM的受体及信号传导

目前认为，ADM可以和两类受体结合发挥生物学效应，即CGRP 受体和 ADM特异性受体^[4]。1998年Mclatchie等^[5]发现克隆了一组新蛋白即受体活性修饰蛋白 ( Receptor activity modifyingproteins，RAMPs)，并提出降钙素受体样受体 ( Calcitonin receptor- like receptor，CRLR) 是ADM/CGRP 共同的核心受体，RAMPs与 CRLR 的结合决定了受体的ADM或CGRP 特异性，RAMP1/CRLR 构成了CGRP 受体，RAMP2/CRLR 复合物构成了ADM受体，于细胞膜上共同表达。CRLR 的功能需要受体组成蛋白( Receptor component protein，RCP) 参与，RCP 作为一种连接蛋白连接CRLR 与 ADM/CGRP 刺激引起的信号通路中的下游分子，但目前机制尚不清楚。ADM受体活化后通过多种信号转导通路实现其功能。除主要由Gs蛋白介导的腺苷酸环化酶系统外，细胞内钙离子通路、丝裂原活化激酶（MAPK）通路、NO信号途径和ATP依赖的K⁺通路等也参与 ADM生物学作用的发挥。

2 ADM与妇产科疾病

2．1 ADM与妇科肿瘤

ADM在正常卵巢组织恶变过程中发挥了重要作用，是反映卵巢癌恶性程度和侵袭性的重要指标。李明群等^[6]研究显示上皮性卵巢癌组织与正常卵巢和良性卵巢肿瘤组织中的ADM表达存在显著性差异，提示ADM可能参与了上皮性卵巢癌的发生发展。在对临床病理特征不同的上皮性卵巢肿瘤组织中ADM表达的分析可知，ADM的表达仅与病理分化程度和淋巴结转移相关，而与年龄、组织学类型和临床分期等无关，提示 ADM与肿瘤的增殖活性有关，它参与了卵巢组织恶变过程，与卵巢肿瘤的恶化和患者不良的预后明显相关。在对卵巢颗粒细胞瘤的研究中发现ADM在弥漫型颗粒细胞瘤中呈高表达，其表达同样与临床分期无关。

袁捷等^[7]发现在宫颈癌中，FIGO分期I期、盆腔淋巴结转移阳性者，ADM阳性率明显增高 (P<0.01)，组织学分级中分化越低ADM阳性表达越高 (P< 0.01)，同时采用CD₃₄作为标记进行微血管密度MVD的检测发现ADM表达的强弱与MVD的变化成正性相关，提示ADM可能与宫颈癌的生长密切相关，可能在早期宫颈癌的生长中起重要作用，ADM刺激了恶性肿瘤中微血管的增生，加重了肿瘤细胞的恶性程度，促进了肿瘤细胞的大量增殖，并有利于肿瘤局部浸润和转移；Li等^[8]发现，在浸润性宫颈鳞癌组织中，ADMmRNA 大量表达，主要定位在癌细胞的细胞质中。而在早期浸润癌中，在癌细胞周围的基底细胞中ADMmRNA的表达高于在癌细胞中的表达，表明ADM在癌细胞浸润的启动和生长中可能起作用。Michishita等^[9]发现，在正常子宫和子宫内膜癌的上皮细胞中ADMmRNA都有大量表达，且在这两种组织中的表达变化无统计学意义。Oehler认为ADM通过单独刺激血管生成或通过刺激血管生成及肿瘤细胞生长而表现为致瘤活性。另有研究在子宫内膜癌中，ADM的表达与病理分级及淋巴结有无转移密切相关，ADM表达率似与子宫内膜癌的组织分化率相反，与淋巴结转移正相关，但需进一步证明^[10-11]。Moriyama等^[12]发现，绒毛膜癌细胞株JAr产生并可分泌具有免疫活性的ADM，证实了在人绒毛膜癌的滋养层细胞上也具有ADM的特异性受体。

由此可知，ADM在多种妇科肿瘤中发挥着重要作用。因而阻断ADM作用途径有可能成为治疗肿瘤的一个新靶点。

2．2 ADM与病理妊娠

ADM不仅在妊娠生理状态下调节基础血管的张力，维持正常循环，而且在妊娠高血压综合征（妊高征）、胎儿宫内发育迟缓等有血流动力学紊乱的疾病中发挥着重要的作用。大多数研究报道，妊高征时血浆ADM水平升高，Mikino等^[13]以Northern bolt法检测了正常妊娠和妊高征患者子宫肌、胎盘、脐动脉和胎膜组织ADM受体成分基因表达的改变，包括受体活性修饰蛋白2(RAMP2)和抑钙激素受体样受体(CRLR)。结果显示妊高征患者脐动脉和子宫肌的RAMP2mRNA水平明显降低，所有样本组织CRLRmRNA水平明显降低，提示母体胎儿组织中ADM受体成分的表达降低可能与妊高征的发生发展有关。Di Iorio等^[14]首先提出ADM在分娩机制中的非子宫肌松弛剂作用。他认为早产患者羊水ADM升高更可能是细菌内毒素和细胞因子作用的伴随效应；随活跃期进展ADM产量降低提示ADM可能通过诱导一氧化氮合酶的表达而促宫颈成熟。非临产的胎膜早破（PROM）妇女羊水中也可以检测到高浓度的ADM，提示ADM含量升高不直接伴随子宫收缩性的增强，而可能与羊水的细菌污染有关^[15]。PROM妇女可能因巨噬细胞活化和胞质分裂素分泌产生亚临床的感染反应，胎盘组织学证据也提示PROM妇女发生绒毛膜羊膜炎的机率升高。细菌产物可能刺激胎盘和胎膜增加ADM mRNA的合成和释放。

2．3 ADM与子宫内膜异位症

子宫内膜异位症( Ems)是育龄妇女的常见病。近年来研究发现，在人类的子宫肌层和内膜中均分布有 ADM 及其特异性结合位点。体外和体内的人类子宫内膜上均有 ADM 的免疫反应物质存在，CRLR和RAMR共同表达在相同的细胞上，ADM mRNA 也均匀地出现在子宫各种类型细胞上，ADM可诱导内膜细胞cAMP的生成。这些结果均提示ADM 可能是人类子宫内膜细胞的自分泌生长因子，并参与内膜血管的增生。李世红、冯利霞等^[16-17]研究发现，ADM 在 Ems 病人在位及异位内膜组织的表达明显高于正常子宫内膜。提示ADM可能是人类子宫内膜细胞的自分泌生长因子，并可能参与内膜血管的增生，导致Ems病人子宫内膜本身具有可种植性和播散性。此可能成为子宫内膜异位种植的新的理论依据，这与国内学者提出的“在位子宫内膜决定论”，即不同的人经血逆流或经血中的内膜碎片能否在异地黏附、侵袭、生长，在位内膜是关键，在位内膜的差异是根本差异，是发生 Ems的决定因素的观点相吻合。

2．4 ADM与不孕症

Rees等[18]报道，ADM /CRLR是正常子宫内膜细胞生长的调节因子，在滋养叶细胞侵蚀、着床过程中发挥重要的作用。哈春芳等^[19]通过免疫组化、实时荧光定量 PCR等方法探讨ADM /CRLR与不孕不育的相关关系，结果发现，ADM及其受体CRLR在正常子宫内膜的生成、修复中发挥着重要作用；在原因不明的不孕组中，虽然ADM在基因水平处于高表达，但其对内膜中血管生成作用受抑制，导致内膜中的血管密度降低而影响窗口期孕卵的着床和发育。在不明原因不孕组中，高表达的 ADM mRNA尽管有助于种植窗口期孕卵的着床，但其对内膜血管的低调控作用导致内膜中血管密度降低可能是造成患者不孕的原因之一。因此，ADM、CRLR对子宫种植窗口期内膜的调控作用将为原因不明不孕患者的诊断和临床治疗提供一定的依据。

3展望与小结

综上所述，ADM在妇产科领域的研究越来越受到关注，它参与多种女性生殖系统恶性肿瘤的发生、发展，可促进肿瘤的生长，因此用抗ADM抗体治疗肿瘤日益成为研究热点，对其进行深入研究有可能为女性生殖系统恶性肿瘤的诊断和治疗提供新的分子靶点，其中尤以阻断ADM旁分泌途径更受到广泛关注。同时，由于ADM与妇科肿瘤复发和预后有明显的相关性，因而有望将其作为妇科肿瘤复发检测的指标，可能提示妇科肿瘤的预后。有文献报道^[20]，妇科肿瘤患者中除了肿瘤组织可高表达ADM外，在早期的血浆中ADM也呈高水平表达，故检测患者血浆中的ADM水平，可能为筛选高危患者、早期诊断肿瘤提供可能；对检测晚期患者血清中ADM水平也为判断恶性程度、制定治疗方案、评估预后等提供参考。近两年来，对ADM与子宫内膜异位症、不孕症的研究也表明，ADM及其受体CRLR在正常子宫内膜的生成、修复中发挥着重要作用。其作用可能与抑制子宫内膜中血管生成而导致内膜中的血管密度降低，影响窗口期孕卵的着床和发育。因此，ADM、CRLR对子宫种植窗口期内膜的调控作用将为原因不明不孕患者的诊断和临床治疗提供一定的依据。

ADM日渐成为妇产科领域中干预性治疗的一个重要的生物靶点，与妇科肿瘤、病理妊娠、子宫内膜异位症、不孕症等关系密切，通过对 ADM作用途径的研究，可以构想出许多干预策略应用于临床研究中，对评估预后、选择治疗方案等有一定的参考价值。

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