魏霞  （第三军医大学第一附属医院血液科 重庆 400038）

硼替佐米( Bortezomib , 商品名万珂)是第一个被FDA批准进入临床应用的蛋白酶体抑制剂，最初是用来多发性骨髓瘤和复发的套细胞淋巴瘤[1]。大量的研究显示硼替佐米可以通过调拉细胞周期蛋白和细胞调亡通路、增敏放疗和化疗效果等多重作用来发挥其抗肿瘤作用，近几年被越来越广泛的应用于血液系统肿瘤的治疗。本文就硼替佐米在血液系统疾病的治疗进展进行探讨。

1、硼替佐米的作用机制

人体细胞的增殖、生长、凋亡等一系列生命过程均离不开细胞内蛋白质，而细胞内蛋白的有序降解对细胞功能至关重要。在蛋白质的降解过程中，细胞内蛋白酶体发挥着及其重要的作用，特别是对一些影响细胞生长和化疗药物敏感的细胞内重要蛋白水平和活性的作用更为明显，这些蛋白包括细胞周期蛋白（P21和P27等）、肿瘤抑制因子P53、转录因子、调节因子和耐药调节因子等[2]。硼替佐米作为一种细胞内蛋白酶体通过这一机制发挥其治疗作用。

1.1调节促凋亡与抗凋亡蛋白质之间的平衡

    硼替佐米通过改变促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白间的平衡,诱导细胞凋亡或增强细胞对凋亡的敏感性。已有研究证实在某些肿瘤细胞中, 硼替佐米特异性抑制蛋白酶体26S 亚基的活性后, 能明显减少核因子JB( NFJB) 的抑制因子( NJB) 的降解, NJB 与NFJB 结合后能有效抑制NFJB 的活性, 抑制与细胞增殖相关的基因的表达, 减少IL- 6 等骨髓瘤细胞生长因子的分泌和粘附因子的表达, 最终导致肿瘤细胞凋亡[3]。然而在不同类型的血液肿瘤细胞间其具体分子机制存在一定的差别，还有待进一步的研究。

1.2影响转录激活因子(Nuclear Factor-kB, NF-kB)　及其信号传导途径

NF2kB及其信号传导途径与肿瘤的发生、发展密切相关，NF2kB信号通路的激活也是肿瘤耐药机制之一。正常情况下, NF-kB 与其抑制因子结合，处于抑制状态。发生肿瘤时,泛素蛋白被蛋白酶体降解,使NF-kB成为游离状态,游离状态的NF2kB能进入细胞核与DNA结合,从而进一步激活转录生长因子、质粒反应酶、细胞粘附分子及凋亡抑制因子。硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂可以通过降低泛素蛋白的降解来抑制NF2kB，进而调控肿瘤的发生和放化疗的敏感性[4, 5]。

1.2.1有效利用肿瘤细胞调定点(checkpoint)失效机制,保护正常细胞,逆转耐药　

研究表明肿瘤细胞较正常细胞对硼替佐米敏感，且增殖活跃期细胞较静止期敏感，其原因主要就是因为应用硼替佐米时正常细胞因调定点机制可使细胞停止分裂,并在蛋白酶体活性恢复后分裂重新开始；而肿瘤细胞由于转化基因的改变,调定点机制失效,仍处于细胞周期,故其对化疗及放疗敏感性增加,达到硼替佐米与化疗药物合用时减少化疗药物用量,降低毒副作用效果。另一方面硼替佐米还能降低化疗药物引起的凋亡阈值，逆转耐药，引起介导基因毒性应激反应的多种效应基因下降,甚至消除细胞粘附介导的药物耐药[6-8]。

1.2.2 硼替佐米还有免疫调节的作用，一个临床报道的结果显示硼替佐米可以在一定程度上缓解移植物引起宿主的急慢性排斥反应，然而其具体的机制还有待进一步的研究[9, 10]

2    硼替佐米与多发性骨髓瘤

2.1   多发性骨髓瘤是发病率仅次于白血病的血液系统恶性肿瘤, 仅有30%的多发性骨髓瘤患者存活超过5年[11]。且大部分的多发性骨髓瘤的病人伴随着骨头痛、骨折、脊髓压迫和高钙血症等，严重影响着患者的生活质量[12, 13]。除了多发性骨髓瘤可以破坏骨组织外，作为主要治疗药物的糖皮质激素，长期使用也可以加重患者骨组织的流失[14]。

2.2  多发性骨髓瘤的致病机制是在骨髓瘤细胞和骨髓微环境的相互作用下，机体内的成骨细胞的成骨作用和破骨细胞的骨质破坏的平衡被打破，使骨质趋向破骨发展，最终引起病人的各种骨质相关症状[15]。许多研究表明硼替佐米可以抑制破骨细胞的活动，增强成骨细胞的功能，使之达到骨的代谢平衡[16]。此外硼替佐米还可以提高体内的骨特异性碱性磷酸酶以及甲状旁腺素，从而增强成骨细胞的活动，促进新骨形成[17]。在SUMMIT试验中，研究人员通过检测碱性磷酸酶水平，发现经过硼替佐米治疗后，得到缓解的患者其体内碱性磷酸酶水平与无效的患者有很大差异，且碱性磷酸酶的升高常伴有甲状旁腺素的升高，从而促进骨的形成，改善骨的受损情况[18]。

2.2.1  硼替佐米是目前治疗多发性骨髓瘤的标准用药，也是骨溶解疾病和严重的骨质疏松症的推荐用药。在经济条件允许下，建议硼替佐米作为多发性骨髓瘤患者的一线用药, 以提高完全缓解率、延长疾病进展时间、延长总生存期。国外的临床试验及观察发现万珂分别联合地塞米松、反应停、MP 及阿霉素等药物对复发难治及初治MM 患者均有较高治疗反应率和CR/ nCR 率, 可分别高达93% 、64% [19]。目前, 单用硼替佐米或硼替佐米( V) 联合地塞米松、马法兰( M) 、泼尼松( P) 、沙利度胺、多柔比星等药物治疗初诊骨髓瘤患者的临床试验正在进行中, 均取得了较好的疗效。然而硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的分子机制还不是十分的确切，目前主要有三个方面的理论：（1）硼替佐米调节细胞内破骨或者成骨相关因子的平衡，如下调Runx2/Cbfa-1等破骨相关转录因子的活性和抑制P57^KIP2等成骨相关分子的降解[20]；（2）NF-kB信号通路与骨髓瘤细胞的存活和破骨行为紧密相关，而硼替佐米可以从RNA和蛋白质水平下调NF-kB活性产生的一个关键性的信号介质TRAF 6的水平[21]；（3）部分研究发现多发性骨髓瘤中，RANKL信号通路激活可以加速Jak1的降解，促进破骨行为的产生。硼替佐米可以在一定程度上抑制Jak1的降解和提高Jak1蛋白的稳定性，进而发挥起治疗效应[22]。

3    硼替佐米与非霍奇金淋巴瘤

3.1  非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤，是淋巴瘤的一大类型（除霍奇金淋巴瘤以外）, 其范围从最惰性到最侵袭性的人类恶性肿瘤。非霍奇金淋巴瘤是一种慢性病，每年的发生率为14/100000-19/100000,占所有肿瘤的4%,从1970年以后以每年3%-4%的速度增长[23, 24]。目前的治疗手段主要包括免疫治疗（如利妥昔单抗）、免疫治疗联合化疗或者放疗，甚至有少部分病人进行了自体或者异基因的造血干细胞移植，然而这些治疗效果并不是十分的明显，加上非霍奇金淋巴瘤患者的平均确诊年龄偏大，使得这些治疗手段很容易引起病人的死亡。因此需要一种新的、副作用小和病人容易耐受的药物对非霍奇金淋巴瘤进行靶向性治疗。

3.1.1  硼替佐米被认为是滤泡性非霍奇金淋巴瘤治疗的一种比较有前途的药物，其机制可能是通过调节NF-κB、Bcl-2和胱门蛋白酶等来发挥其治疗效果。第一个单独药物的临床实验是Goy等运用硼替佐米治疗复发或难治惰性或侵袭性淋巴瘤60 例，患者在治疗周期的第1，4，8和11天给予1.5mg/m2的剂量的硼替佐米，结果显示其中B细胞淋巴瘤反应率为41%，CR和PR各为1 /2。运用类似方案，研究者治疗了26例惰性淋巴瘤或者套细胞淋巴瘤，结果提示套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区细胞淋巴瘤主要反应率分别为50%、78%、100%。而3例小细胞淋巴瘤疗效不理想,均无反应,说明硼替佐米对不同亚型淋巴瘤疗效有差异,但还需进一步扩大临床病例进行观察[25]。目前已有研究资料表明，硼替佐米在NHL 的靶向治疗中能发挥积极显著的作用，在各型淋巴瘤中，滤泡性淋巴瘤和肥大细胞白血病(MCL)对硼替佐米的反应最好[26]。而且，由于MCL的不良预后以及治疗的难度，相信硼替佐米单用或联合化疗来治疗该型淋巴瘤会成为研究热点。

3.1.2  鉴于不同药物的治疗机制，人们制定了许多方案进行硼替佐米的联合用药。2009年de Vos等运用硼替佐米联合利妥昔单抗用药，治疗复发性或者难治性滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤，结果显示患者具有48%的反应性[27]。同年，有报道用CHOP方案联合硼替佐米治疗B细胞淋巴瘤，结果显示患者的反应率达到了90%[28]。近几年，研究者不断的探索硼替佐米在各种类型淋巴瘤的治疗效果，如霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和成人T细胞性淋巴瘤等，均取得了不同程度的治疗效果。

4    硼替佐米与白血病

4.1  白血病是发生于造血器官，以血液和骨髓中的白细胞及其前体细胞的增殖和发育异常的一种进行性恶性疾病。白血病约占肿瘤总发病率的3%左右，是儿童和青年中最常见的一种恶性肿瘤。在Ⅰ期临床试验中, Cortes等单用硼替佐米治疗15例复发或难治性急性白血病，效果很好。体外研究发现其机制可能是调节NF-κB、Bcl-2和胱门蛋白酶，诱导凋亡，抑制BCR /ABL 基因表达等[29]。一项回顾性调查研究了24例原发性或者继发性浆细胞性白血病患者，其中12 例患者在应用硼替佐米的同时联合其他药物, 3 例患者把硼替佐米作为一线用药, 9例患者在应用1到4 种化疗方法后才开始应用硼替佐米治疗,结果显示有效率为92%[30]。因此硼替佐米被认为是治疗白血病中十分有应用前景的药物。

5   小结

    硼替佐米是第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂, 具有一定的靶向性抗肿瘤作用。现在的研究发现硼替佐米在多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病等血液系统肿瘤中均具有很好的治疗效果，大大的提高了患者的生存率。因此，深入研究硼替佐米的治疗机制和在不同肿瘤疾病中的治疗效果具有十分大的应用前景。

1. Kane, R.C., et al., Velcade: U.S. FDA approval for the treatment of multiple myeloma progressing on prior therapy. Oncologist, 2003. 8(6): p. 508-13.

2. Lashinger, L.M., et al., Bortezomib abolishes tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand resistance via a p21-dependent mechanism in human bladder and prostate cancer cells. Cancer Res, 2005. 65(11): p. 4902-8.

3. Gharwan, H. and C.I. Truica, Bortezomib-based chemotherapy for light chain deposition disease presenting as acute renal failure. Med Oncol, 2012. 29(2): p. 1197-201.

4. Paramore, A. and S. Frantz, Bortezomib. Nat Rev Drug Discov, 2003. 2(8): p. 611-2.

5. Fahy, B.N., et al., Targeting BCL-2 overexpression in various human malignancies through NF-kappaB inhibition by the proteasome inhibitor bortezomib. Cancer Chemother Pharmacol, 2005. 56(1): p. 46-54.

6. Perez-Galan, P., et al., The proteasome inhibitor bortezomib induces apoptosis in mantle-cell lymphoma through generation of ROS and Noxa activation independent of p53 status. Blood, 2006. 107(1): p. 257-64.

7. Hong, Y.S., et al., Bortezomib induces G2-M arrest in human colon cancer cells through ROS-inducible phosphorylation of ATM-CHK1. Int J Oncol, 2012. 41(1): p. 76-82.

8. Shen, L., et al., Cell death by bortezomib-induced mitotic catastrophe in natural killer lymphoma cells. Mol Cancer Ther, 2008. 7(12): p. 3807-15.

9. Neumann, J., et al., Acute humoral rejection in a lung recipient: reversion with bortezomib. Transplantation, 2010. 89(1): p. 125-6.

10. Bauer, A., et al., First experience with heterotopic thoracic pig-to-baboon cardiac xenotransplantation. Xenotransplantation, 2010. 17(3): p. 243-9.

11. Terpos, E., et al., The use of bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma Network. Ann Oncol, 2009. 20(8): p. 1303-17.

12. Croucher, P.I. and J.F. Apperley, Bone disease in multiple myeloma. Br J Haematol, 1998. 103(4): p. 902-10.

13. Terpos, E. and M.A. Dimopoulos, Myeloma bone disease: pathophysiology and management. Ann Oncol, 2005. 16(8): p. 1223-31.

14. Kim, H.J., et al., Glucocorticoids and the osteoclast. Ann N Y Acad Sci, 2007. 1116: p. 335-9.

15. Roodman, G.D., Pathogenesis of myeloma bone disease. J Cell Biochem, 2010. 109(2): p. 283-91.

16. Zangari, M., et al., Impact of bortezomib on bone health in myeloma: a review of current evidence. Cancer Treat Rev, 2012. 38(8): p. 968-80.

17. Zangari, M., et al., Response to bortezomib is associated to osteoblastic activation in patients with multiple myeloma. Br J Haematol, 2005. 131(1): p. 71-3.

18. Jagannath, S., et al., Bortezomib appears to overcome the poor prognosis conferred by chromosome 13 deletion in phase 2 and 3 trials. Leukemia, 2007. 21(1): p. 151-7.

19. Jagannath, S., et al., Bortezomib in combination with dexamethasone for the treatment of patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma with less than optimal response to bortezomib alone. Haematologica, 2006. 91(7): p. 929-34.

20. Kaiser, M.F., et al., The proteasome inhibitor bortezomib stimulates osteoblastic differentiation of human osteoblast precursors via upregulation of vitamin D receptor signalling. Eur J Haematol, 2013. 90(4): p. 263-72.

21. Hideshima, T., et al., Bortezomib induces canonical nuclear factor-kappaB activation in multiple myeloma cells. Blood, 2009. 114(5): p. 1046-52.

22. Terpos, E., et al., Bortezomib reduces serum dickkopf-1 and receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand concentrations and normalises indices of bone remodelling in patients with relapsed multiple myeloma. Br J Haematol, 2006. 135(5): p. 688-92.

23. Friedberg, J.W., et al., Follicular lymphoma in the United States: first report of the national LymphoCare study. J Clin Oncol, 2009. 27(8): p. 1202-8.

24. Siegel, R., D. Naishadham, and A. Jemal, Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin, 2013. 63(1): p. 11-30.

25. Brander, D.M. and A.W. Beaven, Update on treatment of follicular non-Hodgkin's lymphoma: focus on potential of bortezomib. Patient Prefer Adherence, 2012. 6: p. 239-51.

26. Goy, A., et al., Phase II study of proteasome inhibitor bortezomib in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, 2005. 23(4): p. 667-75.

27. de Vos, S., et al., Multicenter randomized phase II study of weekly or twice-weekly bortezomib plus rituximab in patients with relapsed or refractory follicular or marginal-zone B-cell lymphoma. J Clin Oncol, 2009. 27(30): p. 5023-30.

28. Lee, J., et al., Phase I study of proteasome inhibitor bortezomib plus CHOP in patients with advanced, aggressive T-cell or NK/T-cell lymphoma. Ann Oncol, 2008. 19(12): p. 2079-83.

29. Cortes, J., et al., Phase I study of bortezomib in refractory or relapsed acute leukemias. Clin Cancer Res, 2004. 10(10): p. 3371-6.

30. Musto, P., et al., Efficacy and safety of bortezomib in patients with plasma cell leukemia. Cancer, 2007. 109(11): p. 2285-90.