庄天衢¹  邓冬梅²

(1. 苏州市中医医院男科,江苏 苏州 215003；2．上海中医药大学,上海 201203)

摘要: 迟发性睾丸功能减退 ( late onset hypogonadism in males,LOH) 是一组临床症候群，随着科技和医学的不断进步和人们生活水平的逐步提高，它的发病率呈逐年上升的趋势，而男性的健康也受到大家越来越多的关注。在老龄化越来越明显的21世纪，防治本病也就显得格外的重要，现就其病因研究作一综述。 

关键词: 迟发性睾丸功能减退；睾酮；性腺轴；天癸；

迟发性睾丸功能减退 ( late onset hypogonadism in males,LOH)是指男子在40岁以后随着年龄的增长，下丘脑-垂体-睾丸功能逐步减退，致使血清T水平逐渐下降,并因此而出现多个器官或系统功能异常的症状，导致生活质量的下降。由国际男性研究学会( i n t e r n a t i o n a l  s o c i e t y  o f  t h e  s t u d y  o f  t h e  a g i n g  m a l e ,I S S A M )提出L O H 这一概念，L u n e f e l d ⁽¹⁾等认为L O H 是血清睾酮水平低于健康青年男性的正常范围，并出现一系列雄激素部分缺乏的相应临床症状和体征的综合征。

随着近年来科技，医学的不断进步和人们生活水平的逐步提高，男性健康越来越多的受到大家的关注。有研究认为， L O H 在西方国家的发病率为3 0 ％ ～ 7 0 ％⁽²⁾，而我国L O H 的发病率在＞ 4 5岁的男性中已达3 9.9 ％⁽³⁾。在老龄化越来越明显的21世纪，防治本病也就显得格外的重要。现就对此病的病因研究作一综述。 

一．疾病渊源:

LOH是由国际男性学会提出的,它与1939年Wemer提出的男性更年期综合征(male climacteric;andro-pause)，1994年奥地利泌尿学会在欧洲男科学研讨会上提出的中老年男性雄激素部分缺乏综合征PADAM(partial androgen deficiency of the aging male )是同一疾病，都是对于中老年男性概括的一种临床症候群，主要特征⁽⁴⁾有：① 性欲和勃起功能减退，尤其是夜间勃起；② 情绪改变并伴有脑力和空间定向能力下降，容易疲乏、易怒和抑郁；③LBM(去脂体质量)减少，伴有肌肉体积和肌力下降；④ 体毛减少和皮肤改变；⑤ 骨矿物质密度(bone mineral density，BMD)下降，可引起骨量减少和骨质疏松；⑥ 内脏脂肪沉积。上述症状不一定全部出现，其中可能以某一种或某几种症状更为明显，可伴有或无血清睾酮水平减低。与PADAM相比，男性更年期综合征和迟发性性腺功能低下均属于一个大概念范畴。

随着年龄的增长，男性体内睾酮含量呈现逐步下降的趋势，从而导致一系列症状的发生，目前大家对这一生理病理十分明确。

二.西医病因认识

对LOH的病因，西医大致是从四个方面来认识的：睾丸前因素、睾丸因素，睾丸后因素和其他。

睾酮是男性基本的性激素，它在男性体内的作用大致可分为：①对横纹肌、肌力的影响；② 对骨密度的影响；③对认知能力的影响；④ 对心理和生活质量(QOL)的影响；⑤对性功能的影响等。而睾酮水平下降是本病的基本生理改变，所以所有影响睾酮下降的原因都是导致本病发生的原因。

⑴睾丸前因素

睾酮是由睾丸和肾上腺分泌的，与男性的生长发育和维持男性的第二性征密切相关。下丘脑-垂体-睾丸性腺轴在男性的生理过程中起着十分重要的作用。一方面，在丘脑所分泌的性腺刺激激素(Gn—RH)的作用下，促使垂体前叶促黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH) 的分泌，而LH又作用于睾丸Leydig细胞，促使睾酮的分泌。另一方面，LH又受睾酮及雌二醇(E₂)的负反馈调节；受垂体分泌的FSH 刺激，睾丸的调节依赖于丘脑下部一垂体睾丸轴的复杂调节机制。任何因素造成这一性腺轴功能和结构的改变都会影响睾酮的生成。下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)是以间断脉冲的形式释放入垂体门脉系统，任何因素造成GnRH的缺如，或者其脉冲频率和幅度异常均可以引起生殖内分泌功能的紊乱。而垂体分泌的LH、FSH是一类具有化学信使作用的糖蛋白激素，通过在睾丸内的特异性受体将激素信息传递到细胞内，以促进细胞的活动。有研究表明随着老龄化的到来，下丘脑分泌G n R H 的功能会有不同程度的下降⁽⁵⁾，尤其是夜间勃起，并发现GnRH的基因表达功能的下降并不依赖于睾丸的反馈调节因素，而LH和T生理节律特点的改变进一步证实了年龄影响着下丘脑对性激素的调节。而随着老龄化⁽⁶⁾，下丘脑分泌GnRH功能发生了变化，血浆中FSH的浓度升高，而LH每日脉冲频率增加，脉冲幅度降低，LH的释放更加没有次序但浓度却没有明显变化。老年男性血清睾酮水平下降而LH水平无相应升高。说明存在LH分泌功能障碍，存在下丘脑垂体对负反馈调节作用的衰退。老年人神经内分泌功能不足，存在下丘脑一垂体一性腺轴功能的减退。随着年龄的老化，Gn—RH分泌减少，睾丸的重量降低，睾丸Leydig细胞的数量减少，而Leydig细胞空泡形成，褪色改变加速，血中睾酮对绒毛膜促性腺激素(HCG)的负荷反应性降低。从而导致本病的发生。

⑵睾丸因素

Leydig细胞是合成雄激素(主要是睾酮)的场所，那么Leydig细胞的功能状态和睾酮的生成有着直接的关系。随着年龄的增长,老年男性体内睾酮含量在下降，但Chen等发现⁽⁷⁾老年男性Leydig细胞的数量并没有发生明显变化，而是与Leydig细胞的功能状态密切相关 。睾酮合成是一个十分复杂的过程，需要LH与Leydig细胞膜LH受体结合，激活并通过一系列酶联反应调节胆固醇进入胞浆内，最后在一系列睾酮合成酶的作用下，完成生物转化。研究表明⁽⁸⁾ Leydig细胞分泌睾酮减少是由于细胞上的信号传递系统发生了障碍，亦或是由于Leydig细胞上的PBR、StAR、类固醇合成酶生理性减少所致.老年人一系列生理状态的变化或者是由于其他疾病影响，造成供应睾丸的血流量减少，从而改变了类固醇合成酶的活性或Leydig细胞合成睾酮的能力。机体衰老时生物体内产生的自由基增多尤其是ROS具有很强的生物活性，从而引起蛋白质、基因的损伤，直接损害或者通过一系列过氧化链式反应而引起广泛的细胞、组织和器官的破坏而导致Leydig细胞合成睾酮的能力下降，从而导致本病的发生。

⑶睾丸后因素

睾酮在体内以两种形势存在：一种是具有生物活性的睾酮（Bio-T），一种是没有生物活性的睾酮.前者包括游离睾酮(FT)和与白蛋白结合的睾酮(Alb-T)；后者指与性激素结合球蛋白的睾酮（SHBG-T）。有研究显示中老年男性体内的Bio—T随年龄增高而下降⁽⁷⁾，而随着年龄的增加，SHBG每年升高1．2％⁽⁹⁾，导致血浆SHBG的睾酮增加，使具有生物活性的睾酮水平下降。从而致使本病发生。

(4)其他

疾病、药物、肥胖、不良生活方式和恶劣的生活环境也是促进发生LOH不可忽视的重要原因。慢性疾病(如肾功能衰竭、糖尿病等)可使雄激素水平的降低速度较健康男性加快1O％ ～15％ ；滥用药物(如己烯雌酚、糖皮质激素类、阿片制剂等)直接影响睾丸内分泌功能；过度肥胖使睾酮转化为雌激素的作用增强；吸烟(无论是主动还是被动吸烟)和酗酒等不良生活方式都可使睾丸和附睾的血流动力学发生改变，影响睾丸功能⁽¹⁰⁾。研究发现：衰老使雄激素受体的敏感性和受体水平出现下调。这一现象使雄激素水平正常的老年男性可以出现雄激素作用减低的临床症状⁽¹¹⁾。 

三.中医病因认识

中医文献中虽然没有明确提出LOH这一病名， 但从它的症状表现上来看，属于“不寐”，“郁证”，“阳萎”，“心悸”，“虚劳”，“眩晕”等范畴。在中医文献记载中我们可以找到一些关于对此病病因，症状及病机的描述。相关研究表明此病是由于雄激素水平的下降引起的，而雄激素在男子生长发育过程中有着极其重要的作用，中医学虽然没有男子生长发育依赖于雄激素这样的记录，但有类似的相关记载。《素问·上古天真论》：“丈夫八岁，肾气实．发长齿更，二八，肾气盛，天癸至，精气溢泻．阴阳和，故能有子，三八，肾气平均，筋骨劲强，故真牙生而长极，四八，筋骨隆盛．肌肉满壮，五八，肾气衰，发堕齿槁。六八，阳气衰竭于上，面焦，发鬓颁白，七八，肝气衰，筋不能动，八八，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极，则齿发去。”指出了天癸在男性生长发育中所起的重要作用。《素问阴阳应象大论》也说“年四十，而阴气自半也，起居衰矣；年五十、体重，耳目不聪矣；年六十，阴痿，气大衰，九窍不利，下虚上实，涕泣俱出矣”。此外，《千金翼方养老大例》说：“人年五十以上，阳气日衰，损与日至，心力渐退，忘前失后，兴居怠堕，计授皆不称心、视听不稳，多退少进，日月不等，万事零落，心无聊赖，健忘慎怒，情性变异，食饮无妙，寐处不安。”LOH多发生于40-65岁这一阶段，正是肾气衰，天癸竭的时候。中医认为：肾藏精，为先天之本，主人体的生长发育与生殖。当人之渐老，肾精亏虚，天癸衰竭，逐致脏腑机能衰退，气血阴阳失和,则诸病生焉。天癸不仅要五脏精气的濡养，而且天癸的衰竭过程也反映了五脏功能的衰退与失调，即《素问·上古天真论》：“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之，故五脏盛乃能泻。今五脏皆衰．筋骨解堕．天癸尽矣。故发鬓白；身体重，步行不正，而无子耳。”《千金要方》描述更为清晰“ 人五十以上，阳气日衰， 损与日至，心力渐退，忘前失后，…心无聊赖，健慎忘怒，情性变异，食欲无味，寝处不安” 。处于“ 六八”至“ 八八”这一年龄段的男子, 体内肾精逐渐衰竭，真水枯竭，阴不制阳，脏腑功能失调而产生本病。故其病本在肾，标在肝，并与心脾密切相关 ⁽¹²⁾。所以，男子在中老年阶段是由盛变衰的生理过程。在这阶段，不仅可能有外在诱因与内因的共同作用，且内在生理的本身变化都可以出现一些类似LOH的病理表现。王琦⁽¹³⁾认为男子更年期相当于“六八” 至“八八”这一年龄段。这一阶段，阳气衰、肝气衰、肾脏衰、肾气逐渐衰少，精血日趋不足，而出现肝阴血亏，肾之阴阳失调，形成男子更年期的生理基础。多数男子通过脏腑之间的调节，能顺利度过这一阶段而进人老年期。部分男子由于体质、疾病、劳逸、生活、社会环境、精神等因素的影响，不能自身调节而出现一系列功能紊乱征候，即更年期综合征，并提出 “肾虚肝郁”这一发病机理。戴东曦⁽¹⁴⁾认为男子的生长发育与衰老，是 “肾气盛天癸至”到“天癸竭肾脏衰”的生理变化过程，其中天癸的“至”与“竭” 是生理现象发生转折的重要标志。肾气衰天癸竭是PADAM现象的内在因素。并经调查得出：“五八，肾气衰”“八八，天癸竭”是出现PADAM 问题的根本，是肾、肝、心等脏腑功能虚衰与失调的结果，辨证分型属阴虚型为主，肾精不足、肝阴亏虚、心肾不交为其主要病理机转。张京春⁽¹⁵⁾认为本病的基本病机为肾精亏损，水不涵木。门波⁽¹⁶⁾等认为本病病因主要是忧郁恼怒、五志过极、房事不节、劳倦过度、饮食失调、素体虚弱等，病机要点可概括为肝气郁结、肝肾阴虚、心肾不交、脾肾阳虚四个方面，而阴阳失调，脏腑功能减退为发生男性更年期综合征的关键所在。徐惠华⁽¹⁷⁾等认为肾气虚衰为其根本所在，痰瘀内阻为其标，肾虚痰瘀为本病的病机。江志刚⁽¹⁸⁾等认为，肾精虚衰虽是事实，但引起肾精虚衰的主要原因为肝之疏泄失常。

四．结语

随着社会的日益进步,LOH的发病率逐步呈现上升趋势,在医疗不断发展的今天,男性的健康也受到大家越来越多的关注.这使我们临床医生面临更大的挑战,要求我们要及早认识,防治本病.只有充分认识此病才能更好的指导我们临床治疗及疗效的观察.而对于男性本身来讲也应该从自身出发,关注自身健康,从日常做起,建立良好的生活习惯,保持良好身心,正确认识此病,及早防治.对于科研人员而言,应从基础理论出发,研制更加科学有效的诊治本病的方法,以提高广大中老年男性的生活质量。

参考文献:

⑴Lunenfeld B，saad F，Hoesl CE．ISA，ISSAM and EAU recom-

mendations for the investigati0n，treatment and monitoring of late-

onset hypogonadism in males ：scientific background and ralationale．Aging Male，2005，8(2)：59-74．

⑵Sun YH，Liu zY．Men’s health in china．JMHJ，2007， 4 (1)：13—17．

⑶周庆新，吴金华，沈忠海等．海岛中老年男性部分雄激素缺乏综合症的调查。浙江预防医学，2006，18(12)：10—l2．

(4)Morales A，Lunenfeld B．Aging Male ，2002，5(2)：74-86

(5)Gruenewaid DA，Naai MA，M arck BT，et a1． Androl ，2000，21：72-84

(6) 蔡崇岳；PADAM 发病机制的研究进展；中国男科学杂志，2007，21(1)：60

(7)Chen H，Hardy M P，Huhtaniemi I，et a1．Androl ，1994，15(6)：551-557

(8)Chen H，Liu J，Luo L，et a1．Endocrinology ，2004，145(10)：4441-4446

(9)GrayA，Feldman HA，Mckinlay JB,et a1．J Clin Endocrinol Metab， 1991，73(5)：1016-1025

(10) 姚兵．中老年男性迟发性性腺功能低下的研究现状医学研究生学报；2009,9(22)；898

(11)戴继灿．李跃辉 江鱼雄激素水平增龄变化对老年男性的影响. 中华男科学，2001; 7：52-54

(12)黄凌等．滋水清肝饮加减治疗男性更年期综合征56例； 福建中医药，2006，37(1)

(13)陈武山．王琦教授对男性更年期辩证经验，河北中医药学报，2000，15（1）：39－40

(14)戴东曦．从天癸的盛衰看PADAM现象及相关问题．中国中医药信息杂志，2002，9（2）：7－8

(15)张京春．一贯煎加减治疗男性更年期综合征42例．中国民间疗法，1996，(1)：44.

(16)门波．杨少武.男性更年期综合征的中西医辨证施治.实用中西医结合杂志，1997，10(16)：1602

(17)徐惠华．温胆汤加丹参治疗男性更年期综合征62例.湖北中医杂志，1997，19(2)：24-25

(18)江志刚．杨英豪，陈新峻.男性更年期综合征从肝论治．河南中医，1998，18(14)：204-205