胡碧洪综述  黄浩校审

（南方医科大学附属南海医院 广东528200）

[摘 　要 ]子宫内膜异位症是常见的妇科良性疾病，但具有恶性行为。有报道此病可能经过一系列病变过程最后发展成恶性肿瘤，病例中以卵巢子宫内膜异位症恶变最为多见。目前对其恶变的病因和发病机制尚不清楚，现将近年有关子宫内膜异位症恶变发生发展的研究近况作以综述。

[关键词 ]子宫内膜异位症；恶变 

Current status of research on canceration of endometriosis

                        HU Bi-hong    HUANG Hao

Department of Obstetrics and Gynecology , Nanhai  hospital of Southern Medical University，Guangdong  528200， China

[Abstract] Endometriosis is a common benign gynecologic disease. But it dose somemalignant behaviors. It is reported that endometriosis may experience a seriesofpathologic change courses and finally become amalignant tumor. And the canceration in ovarian endometriosis is themost. Forpresent, the etiology and pathogenesis of canceration of endometriosis. This article reviewed current status of research on occurrence and developmentof canceration of endometriosis.

[ Key words] endometriosis；canceration

子宫内膜异位症（endometriosis,EMs）是妇科最常见良性病之一，也是引起盆腔痛及不孕的一个常见因素。育龄年龄妇女的发病率为5%～15%，绝经后妇女为3%～5%。EMs具有临床的广泛性和病理表现多形性的特点，有类似恶性肿瘤的生物学行为，临床表现为浸润、种植生长、破坏周围组织、远处转移和极易复发的特点,并且有一定比例的 EMs 发生组织学改变，成为癌瘤^［1］。近年来随着EMs恶变报道的不断增多，EMs恶变已经成为国内外研究的焦点。现对国内外文献关于EMs恶变的研究进展进行综述。

1、EMs恶变的发病率

在1925年Sampson首次报道了恶性肿瘤与EMs并存于同一病变中的现象，认为EMs可以发生恶变。20世纪50年代后，EMs恶变特别是起源于EMs的卵巢癌的报道日渐增多^［2］。目前国内外许多研究报道EMs的发病率为0.7%～1.0%^［3］，事实上，EMs的恶变正确发生率难以估计，EMs恶变率均较统计为高，原因在于： ①目前缺乏 EMs恶变大样本流行病学调查；②恶变后肿瘤组织生长迅速而破坏其起源组织，导致找不到EMs的组织学依据；③病理取材局限性，遗漏癌变突出部位；④病理科医生对EMs恶变及不典型内异症（atypical endometriosis, aEM）认识不充分造成漏诊； ⑤存在大量未统计保守治疗EMs患者。

2、EMs恶变的高危因素

2.1 高水平雌激素的刺激

目前比较公认的：高水平的雌激素为EMs的危险因素,特别是雌激素替代治疗被认为EMs恶变的高危因素^［5］。Blumenfeld^{[ 6 ]}研究发现EMs的过分激素治疗可以增加其恶性转化。动物实验显示，长期激素暴露可使EMs病灶种植增加9倍^［7］。高水平雌激素刺激引起EMs恶变可能与患者腹腔巨噬细胞数量增加，活性增生。此外EMs病灶中存在多种染色体畸变，发生畸变的非整倍体细胞比正常二倍体细胞更易于发生恶变^[8]。

2.2 EMs的某些药物治疗

临床上EMs的治疗方法有手术、药物或二者联合治疗，目前对应用激素治疗EMs是否增加恶变率，因无大规模的临床统计报道，观点不一。大多数观点认为丹那唑、雄激素过多、GnRHα和口服避孕药为内异症恶变的高危因素^［9］。激素抑制治疗可能存在“阴性选择” 因对激素反应性真核细胞的抑制，增加EMs病灶细胞的核异常比例。因此，激素抑制治疗可能并没有通过激素治疗而改善EMs患者健康状况，相反，可能增加EMs的恶变率、EMs病灶细胞核异常或杂合性丢失（loss of heterozygo sity,LOH）^［10］。

2.3 内膜异位与二恶英

二恶英是一种环境污染物，是重要的致癌物，具有类似激素的作用，对受体有高度的亲和力，能对激素和其它物质的调控产生极大的作用，影响细胞分裂、组织再生、生长发育、代谢和免疫功能，被称为“环境激素”、“内分泌干扰化合物 ”或“激素干扰物”^［11］。动物模型显示，它可诱导内异症及雌激素依赖性肿瘤的发生，血浆中二恶英含量高的妇女，发生内异症风险增加2倍^［12］，促进EMs发生、发展及恶变。

2.4 年龄与EMS恶变的关系

EMs恶变与年龄的关系目前尚无明确定论，各家报道不一。 Melin等^［13］研究了1996～2002年64492确诊为内异症患者，发现发病年龄早或内异症病史较长者恶性肿瘤发病风险增加，特别是卵巢癌，诊断内异症的平均年龄为39.4岁，发生恶性肿瘤的风险分别为 SIR 2.01和 2.23，认为不孕、内异症病程长、发现卵巢内异症年龄越小，其恶变率越高。

3、不典型内异症与EMs恶变

    目前世界公认内异症恶变确诊标准为^［6］: ①癌细胞和异位内膜组织并存于同一病变；②二者组织学上有相关性；③排除其他原发肿瘤存在；④显微镜下有异位子宫内膜向恶性移行的形态学证据，即由增生、不典型增生向癌变化的过程。不典型内异症（atypical endometriosis, aEM） 指异位内膜腺上皮的不典型或核异型性改变，其病理形态特点是细胞核深染或淡染、苍白，伴有中、重度异型性：核/浆比例大，细胞密集、复层簇状突。卵巢内异症中，不典型内异症可高达12%～35%, 而60%～80%的EAOC发生在不典型的内异症中，其中25%的病例可发现不典型内异症向卵巢癌过渡的组织形态^［7］。徐成康等^［4］通过13年长期跟踪随访, 观察到了一例阴道残端 EMs从良性病变经过癌前病变(aEM)到癌变的完整演变过程。aEM可能是EMs恶变的中间转化过程，可以认为是一种癌前病变。

4.EMs恶变的诊断与处理

EMs恶变最常累及的部位是卵巢(81.9%)，称之为 EMs相关的卵巢癌(endometriosis-associated ovariancarcinoma, EAOC )。发生在卵巢外EMs 恶变的肿瘤称为卵巢外EMs相关的肿瘤（extraovarian endometriosis-associated cancer, EOEAC）累及部位肠道(5.12%)、盆腔(3.5%)、阴道直肠隔(3.3%)、阴道(2.1%)、剖宫产疤痕(0.19%)、外阴(包括会阴切口)、膀胱、腹股沟、脐部、胸膜、输尿管、闭孔淋巴结^［6］等。EMs恶变可能来自异位的子宫内膜腺体和间质，前者形成子宫内膜样癌、透明细胞癌等上皮性恶性肿瘤约占90%, 以子宫内膜样癌与透明细胞癌居多，约占全部病例 76%；后者形成子宫内膜间质肉瘤占8%^［6］。

EMs恶变的临床表现常见为下腹疼痛、盆腔包块、阴道出血、大便性状改变、尿血便血等。临床早期发现 EMs恶变是十分重要的，临床上出现以下情况应警惕EMs恶变的可能：①B超发现卵巢内膜异位囊肿直径大于10cm或有明显增大的趋势，②EMs患者于疼痛节律改变，痛经进展或呈持续性腹痛，③治疗后短期复发，④影像学检查发现卵巢囊肿内有实质性或乳头状结构，或病灶血流丰富，⑤EMs患者尤其是年轻的女性，同时伴有CA125异常升高（>200KIU/L）。⑥绝经后出现不正常腹痛、腹胀,或绝经1 年后原有卵巢内异症包块未见明显缩小、或绝经后包块持续存在、或绝经后新发现卵巢内异症包块, 应警惕卵巢内异症恶变。MRI对诊断EACO有一定的意义，T1加权像中强化的囊壁结节及T2加权像中肿块阴影消失，提示内异囊肿恶变。另外，EAOC患者平均年龄 49.8岁，比无癌变内异症者大 10～20岁，原发卵巢恶性肿瘤者小 5～10岁；病程长或绝经后（特别是采用雌激素替代治疗）患者较常见。

EMs 恶变的治疗目前尚无经典治疗方案，一般按照卵巢上皮性癌处理，行肿瘤细胞减灭术，术后辅以化疗或（和）放疗，及其他辅助治疗的综合治疗。化疗方案也按照卵巢上皮性癌的化疗方案。手术包括全子宫+双附件切除、大网膜切除、腹膜后淋巴结切除和肿瘤减灭术。常用抗癌药包括:紫杉醇、卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶、拓扑替康和健择等。近年来选用紫杉醇+铂类作为一线化疗方案。如病灶局限在盆腔，可辅以全盆腔放射治疗，均同卵巢癌。目前没有前瞻性的随机试验来评价 EACO的治疗方法，然而EACO患者有一部分是可以接受个体化疗方案的^［16］。EMs恶变预后较原发于卵巢与 EMs无关的卵巢癌好，而临床分期和病理分型是影响预后的因素。EMs术中尽可能送冰冻切片，术后常规送病理检查，如有转移试行化疗，多采用静脉和腹腔双途径化疗，必要时可加用腹壁下动脉插管灌注术和超选择性动脉灌注化疗。

目前对EMs及其恶变研究已经从激素水平研究、细胞学研究深入恶性肿瘤分子生物学的研究，极待需要解决的问题是阐明其恶变机制，预防为主，提高早期诊断率，制定更合理的治疗方案。aEM具有恶变的潜能，可以认为是癌前病变，EMs恶变及aEM术前诊断都是很困难的，提高aEM的诊断率，对EMs早诊断、早治疗是预防EMs恶变的最好策略。医生及患者都应充分认识EMs潜在恶变的可能，积极进行治疗和随访。

参考文献

1 Thomas EJ,Campbell IG.Evidence that endometriosis behaves in a malignant manner [J] Gynecol Obstet Invest,2000,50（l）:2～10.

2  Bell DA. Origins andmolecularpathologyof ovarian cancer [J]. Mod Pathol, 2005, 18（l2）: 19～ 32.

3 郎景和.子宫内膜异位症的研究与设想[J].中华妇产科杂志,2003,38 （8）:478～480.

4  徐成康，黄建昭，冯丽萍等. 对子宫内膜异位症发生恶变过程的连续观察［J］.中国妇幼保健，2005，20（22）：2930～2931.

5   Blumenfeld Z. Hormonal supp ressive therapy for endometriosis may not imp rove patient health [J]. Fertil Sdteril, 2004, 81 ( 3 ) : 487-492. 

6  L.Benoit,L.Amould,N.Cheynel et al.Malignant extraovarian endometri- osis: A review [J].European Journal of surgical oncology, 2006,32（1）: 6～11

7  郎景和.冷金花 子宫内膜异位症的研究现状[J].实用癌症杂志 2006，21（6）：494～495.

8   徐　冰，李卫平，狄　文，子宫内膜异位症恶变的研究进展[J]，中国妇幼保健, 2007, 22 : 2434-2436

9  Melin  A，Sparen  P，Persson  I，et al Endometriosis and the risk.of cancer with special emphasis on ovarian cancer [J]. Human Reproduc- tion.,2006，21（5）:1237～1242.

10  王群华，凌斌，祝怀平，子宫内膜异位症恶变的研究进展 [J].国外医学妇产科学分册,2005, 32（3）: 173～176.

11  Eskenazi B, Mocarelli P, Warner M, et al. Serum dioxin concentrations and endometriosis: a cohort study in Seveso, Italy [J]. Environ Health Perspect,2002,110（7）:629～634.

12 张爱群，孙富国，王昭英，子宫内膜异位症恶变[J]. 现代妇产科杂志，2008，17，（5）：385～388.

13  Melin A ,Sparen P,Persson I，et al  Endometriosis and the risk of cancer with special emphasis on ovarian cancer [J] Human Reproduction.2006,21(5):1237～1242.

14  Melin A,Sparen P,Persson I, et al Endometriosis and the risk of  cancer with special emphasis on ovarian cancer [J]. Human Reproduction，2006；21 (5):1237～1242.

15  郎景和，主编.子宫内膜异位病的基础与临床研究 [M].北京:中国协和医科大学出版社 ,2003:66～273.

16  Steed H, Chapman W, Laframboise S, et al. Endometriosis-associated ovarian cancer: a clinicopathologic review[J].  Obstet Gynaecol Can,

    2004,26（8）:709～715.